在崇尚享乐的现代社会，毒品已经成为美国政府非常头疼的问题。 为了应对日益严重的毒品犯罪和贸易，美国总统启动了反毒品战争计划。 正直的俄亥俄州最高法院法官罗伯特·刘易斯（迈克尔·刘易斯·道格拉斯饰）被调任国家药品政策管理局官员。 他不仅要面对各利益集团的攻击和拉拢，还要应对来自家族内部的毒品侵蚀； 墨西哥南部，尽职尽责的警官哈维尔·罗·德里格斯（本尼西奥·德尔·托罗饰）在某位军事将领的指示下，即将对盘踞在这里的贩毒组织展开行动，而他也因此陷入了毒品的深渊。 陷入泥潭而无法自拔； 联邦侦探蒙特尔·戈登（唐·钱德尔 Don Cheadle 饰）和雷·卡斯特罗（路易斯·古兹曼 Luis Guzman 饰）多年来一直从事卧底毒品工作。 虽然老牌毒枭卡尔被捕，但他们却会遇到卡尔的妻子海伦娜（凯瑟琳·泽塔-琼斯 饰），这位继承丈夫财产的新毒贩展开了斗争……